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一、神经细胞凋亡的定义与过程
神经细胞凋亡是一种自然的细胞死亡过程，也称为程序性细胞死亡。这是大脑和神经系统中正常的细胞重塑和更新机制，对于维持神经系统的健康和平衡至关重要。
神经细胞凋亡由一系列有序的细胞内信号转导级联反应引发。首先，细胞膜发生改变，出现皱缩和空泡化。接着，细胞核染色质凝缩和断裂，形成核碎块。最后，细胞被切割成多个小泡，被周围细胞吞噬和降解。
引发神经细胞凋亡的因素有很多。氧化应激是其中之一，神经细胞受到过量的自由基和活性氧物质的攻击，导致细胞膜和 DNA 损伤，从而引发细胞凋亡。神经毒素也会对神经细胞造成损害，一些外源性化学物质，如农药、重金属等，可以直接损害神经细胞，激活凋亡通路。此外，神经炎症也会导致神经细胞受损和凋亡，神经系统的过度炎症反应会释放大量促炎细胞因子。
细胞内凋亡信号通路主要包括细胞损伤信号、凋亡信号分子激活以及线粒体通路激活等步骤。细胞遭受各种内外源性刺激，如氧化应激、DNA 损伤等，会产生细胞损伤信号。这些信号会激活细胞内的凋亡信号通路，如 p53、Bax 等分子。凋亡信号分子会导致线粒体通透性改变，促进细胞色素 C 等凋亡因子释放。
细胞外凋亡信号通路同样对神经细胞凋亡起着重要的调控作用。细胞膜表面的死亡受体被凋亡信号分子激活后，将信号传递到细胞内部，激活一系列蛋白酶级联反应，最终导致细胞凋亡。
二、神经细胞凋亡的机制
神经细胞凋亡的触发因素复杂多样，涉及细胞内和细胞外两个方面。细胞内因素主要包括氧化应激、神经毒素、神经炎症等，这些因素引发细胞损伤信号，激活凋亡信号分子，进而导致线粒体通透性改变，释放细胞色素 C 等凋亡因子。细胞外因素则是细胞膜表面的死亡受体被凋亡信号分子激活后，将信号传递到细胞内部，激活蛋白酶级联反应。
（一）细胞内触发因素及信号通路
氧化应激：神经细胞受到过量的自由基和活性氧物质的攻击，导致细胞膜和 DNA 损伤，引发细胞凋亡。氧化应激在神经损伤中起着重要作用，其通过多种途径参与神经细胞损伤过程。在正常情况下，机体通过抗氧化系统来清除活性氧和活性氮，维持氧化还原平衡。然而，在外部损伤、炎症、缺血缺氧等情况下，氧化应激反应会超出细胞的调节范围，导致细胞膜脂质过氧化、DNA 断裂、蛋白质氧化等病理相应，从而引发细胞损伤和细胞凋亡。氧化应激还可以激活细胞内的凋亡信号通路，如线粒体途径、死亡受体途径等，导致神经细胞凋亡。例如，在阿尔茨海默病的病理过程中，大脑会出现严重的氧化应激和神经炎症反应，进一步加剧神经细胞的凋亡。
神经毒素：一些外源性化学物质，如农药、重金属等，可以直接损害神经细胞，激活凋亡通路。神经毒素可由生物体产生，包括细菌、真菌、植物和动物，也可由化学物质组成，包括重金属、农药、溶剂、工业化学品和药物，还可存在于环境中，包括空气污染物、水污染物和土壤污染物。神经毒素对神经系统的影响可以是急性或慢性的，严重时甚至可能导致死亡。
神经炎症：神经系统的过度炎症反应会释放大量促炎细胞因子，从而导致神经细胞受损和凋亡。神经炎症可由多种因素引起，如感染、损伤、衰老等。在很多脑炎疾病中常常伴有肌肉功能的下降，而它们之间的关系尚不十分明确。近日，一项最新研究揭示了神经炎症与肌肉功能退化之间的深层联系。研究发现，炎症等多种应激因素导致 Upd3/IL - 6 细胞因子被激活，并进一步激活骨骼肌中的 JAK - STAT 信号通路，调节线粒体功能，最后影响肌肉功能。
（二）细胞外触发因素及信号通路
细胞膜表面的死亡受体被凋亡信号分子激活后，将信号传递到细胞内部，激活一系列蛋白酶级联反应，最终导致细胞凋亡。死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体超家族，该家族也被称为神经生长因子受体族。已知的死亡受体有 TNFRI、Fas、DR3、DR4、CAR1 等。其相应的配体分别为 TNF、FasL、Apo - 等。参加死亡受体信号转导的接头蛋白有死亡结构域蛋白 FADD 和 TNF 受体相关死亡结构域蛋白 TRADD。Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域的区域。Fas 的配体 FasL 与 Fas 结合后，Fas 三聚化使胞内的 DD 构象变化，然后与接头蛋白 FADD 的 DD 区结合，而后 FADD 的死亡效应域就能与 Caspase - 8（或 Caspase - 10）前体蛋白结合，形成 DISC，引起 caspase - 8 过本身剪激活，它们开启 caspase - 3、caspase - 7 激活，这几种 Caspase 可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终造成细胞凋亡。
（三）信号通路的调控
神经细胞凋亡是一个复杂的生物学过程，受到多种调控机制的精细调节。其中包括细胞内信号通路的调控、细胞外环境因素的调控、基因表达水平的调控以及表观遗传修饰的调控等。细胞内部的关键调控因子如 p53、Bcl - 2 家族、Caspase 等蛋白质及其相互作用网络决定着细胞是否进入凋亡。此外，代谢过程、细胞膜通透性、细胞骨架等细胞内环境也对凋亡过程产生调节作用。值得一提的是，神经营养因子和外源性药物也能通过调控这些细胞内信号通路来抑制神经细胞的凋亡，从而保护神经细胞免受损伤。例如，激活 AMPK/SIRT1 通路可以用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脑长期低灌注、术后认知功能障碍和 2 型糖尿病等多种疾病引起的认知功能受损。AMPK 和 SIRT1 都与能量代谢有着密切的联系，在维持能量稳态方面，二者之间常表现为协同作用，它们之间还可以相互作用调节彼此的表达。AMPK 可以作为 SIRT1 的激活剂，通过 NAMPT、NAD+、抑癌基因 p53 和乳腺癌缺失基因 1 影响 SIRT1 活性。SIRT1 也可以反向调节 AMPK，在体外培养的人胚胎肾细胞系和大鼠体内肝细胞中，SIRT1 过表达可以降低 AMPK 上游激活物肝激酶 B1 的去乙酰化水平，增加 LKB1 的细胞质 / 细胞核及其与激活剂的结合，进而激活 AMPK。
三、神经细胞凋亡的调控
神经细胞凋亡受到多种调控机制的精细调节，这些调控机制共同作用，确保神经细胞凋亡过程在适当的时候发生，以维持神经系统的健康和平衡。
一、细胞内信号通路的调控
细胞内信号通路的调控在神经细胞凋亡中起着关键作用。例如，激活 AMPK/SIRT1 通路可以用于治疗多种疾病引起的认知功能受损。AMPK 和 SIRT1 都与能量代谢密切相关，二者之间常表现为协同作用，相互调节彼此的表达。AMPK 可以作为 SIRT1 的激活剂，通过多种途径影响 SIRT1 活性。SIRT1 也可以反向调节 AMPK。此外，细胞内部的关键调控因子如 p53、Bcl - 2 家族、Caspase 等蛋白质及其相互作用网络决定着细胞是否进入凋亡。这些蛋白质在细胞内信号通路中发挥着重要作用，例如，Caspase 可以逐级水解活化下游的 Caspase，形成逐级放大的蛋白水解链，最终导致细胞凋亡。
二、细胞外环境因素的调控
细胞外环境因素也对神经细胞凋亡起着重要的调控作用。细胞膜表面的死亡受体被凋亡信号分子激活后，将信号传递到细胞内部，激活一系列蛋白酶级联反应，最终导致细胞凋亡。死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体超家族。已知的死亡受体有 TNFRI、Fas、DR3、DR4、CAR1 等，其相应的配体分别为 TNF、FasL、Apo - 等。参加死亡受体信号转导的接头蛋白有死亡结构域蛋白 FADD 和 TNF 受体相关死亡结构域蛋白 TRADD。Fas 的配体 FasL 与 Fas 结合后，Fas 三聚化使胞内的 DD 构象变化，然后与接头蛋白 FADD 的 DD 区结合，而后 FADD 的死亡效应域就能与 Caspase - 8（或 Caspase - 10）前体蛋白结合，形成 DISC，引起 caspase - 8 过本身剪激活，它们开启 caspase - 3、caspase - 7 激活，这几种 Caspase 可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终造成细胞凋亡。
三、基因表达水平的调控
基因表达水平的调控也是神经细胞凋亡的重要调控机制之一。表观遗传修饰对视网膜神经节细胞发育及凋亡的调控表明，表观遗传调节方式包括 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化修饰和非编码 RNAs 的调控等。这些表观遗传调节方式可以影响基因的表达，进而调控神经细胞凋亡。例如，DNA 甲基化可以影响基因表达，甲基化通常与基因沉默相关，而脱甲基化则与基因激活相关。组蛋白修饰可以通过改变组蛋白与 DNA 的结合力，从而影响基因的表达。非编码 RNA 可以通过与 DNA、组蛋白或其他蛋白质相互作用，从而影响基因的表达。
四、表观遗传修饰的调控
表观遗传修饰在神经细胞凋亡中也起着重要的调控作用。细胞凋亡与表观遗传修饰之间的关系表明，表观遗传修饰可以影响细胞凋亡。例如，DNA 甲基化与细胞凋亡：DNA 甲基化水平改变影响细胞凋亡。组蛋白修饰与细胞凋亡：组蛋白修饰影响细胞凋亡的关键因子表达。RNA 修饰与细胞凋亡：RNA 修饰参与细胞凋亡调控。表观遗传药物与细胞凋亡：表观遗传药物可诱导或抑制细胞凋亡。
五、神经营养因子和外源性药物的调控
神经营养因子和外源性药物也能通过调控细胞内信号通路来抑制神经细胞的凋亡，从而保护神经细胞免受损伤。例如，在大鼠脑缺血模型中过表达 PIAS1，揭示了 PIAS1 在减轻脑缺血后炎症反应和神经细胞凋亡中的重要作用。PIAS1 通过调节 NF - κB 信号通路，显著改善了神经功能，减少了梗死面积，抑制了炎症因子的释放，并降低了凋亡率。此外，抑制因子 κB 与神经细胞凋亡的研究表明，选择性地针对 NF - κB 亚型或其上游激酶可能达到调控神经细胞凋亡的目的。局灶性脑缺血大鼠神经细胞凋亡及其调控基因 bcl2 的表达的研究表明，凋亡抑制基因 bcl2 有不同程度表达，再灌注早期即达高峰，对凋亡起抑制作用。
四、神经细胞凋亡在神经系统健康中的作用
神经细胞凋亡在神经系统健康中发挥着至关重要的作用。
（一）在神经发育中的作用
在神经发育过程中，神经细胞凋亡帮助精确塑造神经回路。神经元祖细胞的增殖与分化受多种信号通路调节，协调神经回路的形成。例如，在大脑发育的早期，新皮层不同分区的兴奋性和抑制性神经元之间的比率特定，过量产生的神经元可通过程序性细胞死亡（凋亡）清除，这有助于网络精细化，实现对神经回路的精确剪裁连接和结构优化。
（二）在神经再生中的作用
神经细胞凋亡参与神经损伤后的修复过程。当神经受到损伤后，凋亡机制可清除受损细胞，为新生细胞提供空间。例如，在脑缺血再灌注损伤大鼠模型中，运动训练可能与骨髓间充质干细胞来源的外泌体发挥协同作用，通过调节神经细胞凋亡，重建神经回路，促进突触形成和轴突再生，最终促进脑缺血后神经功能恢复。此外，补阳还五汤能够抑制神经细胞凋亡，对脑缺血损伤有保护作用。
（三）在调节神经系统与免疫系统交互作用中的作用
神经细胞凋亡可释放信号分子，调节神经系统与免疫系统的交互作用，维持机体稳态。神经系统和免疫系统之间存在密切的相互作用，神经递质和免疫分子可以相互调节和影响。例如，免疫细胞可以产生并释放多种神经递质和激素，这些物质能够直接影响神经系统的功能和活动。同时，神经细胞凋亡在免疫耐受中也发挥着作用，它可以参与诱导免疫耐受，即抑制免疫系统对自身抗原的过度反应。在发育过程中，免疫系统经历一系列凋亡事件以建立自身耐受性，避免攻击自身的组织。
五、神经细胞凋亡在神经系统疾病中的作用
神经细胞凋亡与阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中、创伤性脑损伤等神经系统疾病的发生和进展密切相关。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病患者的大脑中含有大量被称为斑块的 β- 淀粉样蛋白（Aβ）。Aβ 可以导致脑内老年斑的形成和神经细胞的凋亡，是导致阿尔茨海默病的重要因素。淀粉样前体蛋白（APP）经过 β- 蛋白酶和 γ- 蛋白酶的连续作用可被分解产生 Aβ，Aβ1～42 具有更强的毒性，且更容易聚集，形成 Aβ 沉淀的核心，引发神经毒性作用。阿尔茨海默病的病理特征包括老年斑、神经纤维缠结和 Aβ 的沉积，可观察到过度活动的磷酸化 Tau 蛋白。阿尔茨海默病可分为早发性和晚发性，家族性和散发性。早发性家族性阿尔茨海默病多为常染色体显性遗传，由 APP、早老素 - 1（PS1）、早老素 - 2（PS2）这三个基因的突变导致。APP 基因突变可使具有神经毒性作用的 Aβ42 产生，减少 Aβ40，通过引发多种病理机制，选择性地促使部分神经细胞凋亡或死亡，最终导致阿尔茨海默病的发生。PS1 和 PS2 基因突变可使 Aβ42 生成增多，引起细胞凋亡。载脂蛋白 E（APOE）基因是目前唯一被公认的晚发性散发性阿尔茨海默病易感基因，APOEε4 等位基因参与调节 Aβ 的生成，促进淀粉样蛋白的形成和其在脑内的沉积，并进一步导致神经炎性斑和神经元死亡，同时影响 tau 蛋白代谢，导致神经功能减低、丧失，直至神经元破坏。
帕金森病
帕金森病的发病原因目前认为是黑质纹状体的神经细胞的凋亡而引起的，其进展程度与细胞的凋亡速度有关。帕金森病都是由于部分神经细胞凋亡，导致多巴胺分泌不足。对于早期性的帕金森病，通常服用补充多巴胺的药物，如美多巴等。当病情发展到很严重的时候，使用药物已无法产生作用，或者副作用很大，通常会使用手术的方式进行治疗，目前常用的有毁损术和脑起搏器治疗。
脑卒中
临床上治疗缺血性脑卒中的中药方剂包括补阳还五汤，能够增加血管内皮生长因子（+）细胞数量，抑制神经细胞凋亡，对脑缺血损伤有保护作用。干细胞疗法对于脑血管疾病的治疗主要包括促进神经细胞再生、修复受损的血管、减少炎症反应、抗神经元凋亡作用、促进血管生成作用等。丁苯酞可减轻脑水肿，缓解脑能量代谢和缺血脑区的血流量和微循环，减缓神经细胞凋亡，改善急性缺血性脑卒中患者的受损神经功能。
创伤性脑损伤
创伤性脑损伤后出现不同程度的神经凋亡，抑制神经凋亡则能改善创伤性脑损伤后的神经损伤。脑震荡后可出现亚细胞结构功能改变、神经元去极化等膜电位改变、兴奋性神经递质的释放、神经元代谢异常、脑血流量改变、轴索功能改变等，磁共振波谱成像技术发现，脑震荡患者的神经代谢物水平发生变化，说明神经元存在一定程度凋亡。脑挫裂伤的 “半暗带” 中受损的细胞处于凋亡状态或凋亡前状态，通过调控细胞周期，抑制细胞退行性变和细胞凋亡，挽救损伤 “半暗带”，有助于改善创伤性脑损伤的组织修复、功能恢复以及疾病预后。创伤性轴索损伤中部分受损的细胞处于 “半暗带”，针对这部分细胞的抑制凋亡的治疗措施，对改善创伤性轴索损伤的组织形态及功能修复和疾病预后会有所帮助。创伤性脑损伤细胞凋亡的信号转导通路主要包括外源性和内源性两条途径。高表达 miR-124-3p 的小胶质细胞可通过其分泌的外泌体抑制创伤性脑损伤诱导的神经元内质网应激，进而减少神经元的凋亡。
六、神经细胞凋亡的调控方法在疾病治疗中的应用
神经细胞凋亡的调控方法在神经系统疾病的治疗中具有巨大的潜力。其中，枸杞多糖、PIAS1、补阳还五汤等在调控神经细胞凋亡方面发挥着重要作用。
（一）枸杞多糖在调控神经细胞凋亡方面的作用
枸杞多糖是枸杞的关键生物活性成分，具有多种药理活性，包括抗衰老、抗癌、抗纤维化、抗炎、抗氧化、免疫调节和神经保护作用。枸杞多糖能够从氧化应激诱导的细胞死亡中拯救细胞，同时也具有抗凋亡特性。例如，在冷冻保存的小鼠双细胞胚胎中，枸杞多糖通过增强 GPX4 表达同时下调活性氧的产生来恢复线粒体功能；在四氯化碳诱导的急性肝损伤模型中，枸杞多糖有效抑制了脂质过氧化的激活。此外，枸杞多糖对高糖所致视网膜神经节细胞凋亡也有减轻作用，能够抑制延迟整流钾电流的幅度。其机制主要包括促进神经细胞生长和繁殖、提高神经细胞抗氧化能力以及抑制神经细胞炎症反应等方面。例如，枸杞多糖能够激活细胞增殖相关信号通路，促进神经细胞的分裂与增殖；上调神经生长因子表达，促进神经细胞的分化与成熟；抑制细胞凋亡途径的关键蛋白表达，防止神经细胞的死亡。同时，枸杞多糖还能增强抗氧化酶活性，降低细胞内氧化应激水平；抑制氧化应激诱导的 NF-kB 激活，减轻神经细胞的损伤；抑制炎症介质释放和 NF-kB 激活，减轻炎症反应对神经细胞的损伤。
（二）PIAS1 在调控神经细胞凋亡方面的作用
在大鼠脑缺血模型中过表达 PIAS1，揭示了 PIAS1 在减轻脑缺血后炎症反应和神经细胞凋亡中的重要作用。PIAS1 通过调节 NF - κB 信号通路，显著改善了神经功能，减少了梗死面积，抑制了炎症因子的释放，并降低了凋亡率。具体而言，PIAS1 的过表达显著降低了 Longa 神经功能评分，减少了脑梗死面积，改善了细胞形态和排列，降低了血清和脑组织中的炎症因子水平，提高了血清和脑组织中 IL - 10 的水平，降低了凋亡率，调节了凋亡相关蛋白的水平，抑制了细胞凋亡，降低了 MCAO 诱导的 p - p65/p65 比值，提高了 IκBα 的蛋白水平，减少了 p - p65 在细胞核中的积累，表明 PIAS1 通过抑制 NF - κB 信号通路的激活来减轻脑缺血后的炎症反应。
（三）补阳还五汤在调控神经细胞凋亡方面的作用
补阳还五汤是清代名医王清任所创，由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁等组成。补阳还五汤能够抑制神经细胞凋亡，对脑缺血损伤有保护作用。在神经系统疾病中，补阳还五汤可增加血管内皮生长因子（+）细胞数量，抑制神经细胞凋亡，促进突触形成和轴突再生，最终促进脑缺血后神经功能恢复。此外，补阳还五汤还可用于治疗神经系统疾病，如脊髓前角病变、脑血栓形成后遗症、甲状腺手术后声带麻痹、臂丛神经损伤等。在治疗神经系统疾病时，医护人员可根据患者的实际情况适当增减药物，遵循辨证施治基本原则，以起到事半功倍的作用。
